JAK(just another kinase或janus kinase)是一類非受體(ti) 酪氨酸激酶家族,已發現四個(ge) 成員,即JAK1 、JAK2 、JAK3 和TYK1,其結構不含SH2 、SH3,C段具有兩(liang) 個(ge) 相連的激酶區。
JAK的底物為(wei) STAT,即信號轉導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT),具有SH2和SH3兩(liang) 類結構域。STAT被JAK磷酸化後發生二聚化,然後穿過核膜進入核內(nei) 調節相關(guan) 基因的表達,這條信號通路稱為(wei) JAK-STAT途徑,可概括如下:
JAK-STAT信號途徑
1、 配體(ti) 與(yu) 受體(ti) 結合導致受體(ti) 二聚化;
2、 二聚化受體(ti) 激活JAK;
3、 JAK將STAT磷酸化;
4、 STAT形成二聚體(ti) ,暴露出入核信號;
5、 STAT進入核內(nei) ,調節基因表達。
細胞因子(cytokine),如:白介素(IL)、幹擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、生長激素(GH)等,在造血細胞和免疫細胞通訊上起作用,這類細胞因子的受體(ti) 為(wei) 單次跨膜蛋白,本身不具有酶活性,但與(yu) 配體(ti) 結合後發生二聚化而激活,羅織或連接胞內(nei) 酪氨酸蛋白激酶(如,JAK),其信號途徑為(wei) JAK-STAT或RAS途徑。
有些信號傳(chuan) 導途徑包括大量的成分(允許高度放大信息)以及各種反饋途徑(允許對信號持續時間和強度的敏感度控製)。JAK-STAT 途徑則非常簡單,有三個(ge) 成分組成。
JAT-STAT 途徑由幾種細胞因子(Cytokin)受體(ti) 激活。這些受體(ti) 不具有明顯的激酶活性,但細胞因子結合能引起受體(ti) 二聚化,提供作用並激活JAK 激酶的信號。JAK 激酶(zui初稱為(wei) Janus激酶)的名子來自其每個(ge) 分子有兩(liang) 個(ge) 激酶結構域的特點。JAK家族有幾個(ge) 成員已被鑒定 (JAK1、2、3 等等),每一個(ge) 與(yu) 特異性的細胞因子受體(ti) 結合。活化的(二聚體(ti) )細胞因子受體(ti) 和JAK激酶作用,實際上能產(chan) 生與(yu) 配體(ti) 誘導酪氨酸激酶受體(ti) 二聚化相同的效果。其不同點是,受體(ti) 和激酶活性由不同的蛋白質提供。
JAK 激酶是酪氨酸激酶,其主要底物是稱為(wei) STAT 的轉錄因子。有超過7 種STAT,每個(ge) 都由特殊係列的JAK 激酶磷酸化。磷酸化在JAK 與(yu) 受體(ti) 在質膜上結合時發生。一對JAK 激酶與(yu) 活化的受體(ti) 作用,兩(liang) 者對保證途徑的正常功能都很重要。例如,應答幹擾素(Interferon)IFNγ的刺激同時需要JAK1 和JAK2。
STAT 磷酸化導致同二聚體(ti) (Homodimer)和異二聚體(ti) (Heterodimer)的形成。二聚化的基礎是一個(ge) 亞(ya) 基中SH2 結構域與(yu) 另一亞(ya) 基中磷酸化酪氨酸相互作用。
STAT 二聚體(ti) 進入核內(nei) ,在有些情況下與(yu) 其它蛋白質共同作用。它們(men) 結合到靶基因特異性識別元素上,從(cong) 而激活靶基因轉錄。
一係列相關(guan) 的細胞因子受體(ti) 、JAK 激酶和 STAT 轉錄因子,其特異性是如何獲得的呢?許多受體(ti) 能夠激活同一個(ge) JAK,但激活不同的STAT,這使問題更尖銳化。特異性的控製在於(yu) 多成分複合體(ti) 的形成,包括受體(ti) 、JAKs 和STATs。STAT 直接與(yu) 受體(ti) 和JAK作用,每一STAT 的SH2 結構域能識別某個(ge) 受體(ti) 上的結合位點,因此特異性的控製在於(yu) STAT。JAK-STAT 途徑的激活是瞬間的,其活性能被一個(ge) 磷酸酶的作用終止。例如,紅細胞生成素(Erythropoietin,血紅細胞激素)與(yu) 其受體(ti) 結合激活途徑。另一個(ge) 成分的結合則使該途徑終止。磷酸化酶SH-PTP1 通過其SH2 結構域結合到紅細胞生成素受體(ti) 的酪氨酸磷酸化位點,受體(ti) 上這個(ge) 位點可能由JAK2磷酸化。磷酸化酶隨後磷酸化JAK2並終止相應的STAT的活性。這形成了一個(ge) 簡單的反饋回路:紅細胞生成素受體(ti) 激活JAK2,JAK2作用於(yu) 受體(ti) 的一個(ge) 位點上,這個(ge) 位點被磷酸化酶識別,反過來作用於(yu) JAK2。這再一次證明多成分複合體(ti) 的形成,可用來確保控製途徑的特異性。