波士頓——Beth Israel Deaconess醫學中心（BIDMC）的科學家發現了調控著致癌基因MDM2的基因。MDM2又調控著腫瘤抑製蛋白質p53。但是這組科學家發現，這些基因並不是MDM2基因的“通斷”開關(guan) ，而更像一個(ge) 調光器開關(guan) ，這提示了一個(ge) 更複雜的信號傳(chuan) 導路徑，它對於(yu) 變化的環境敏感。
 

Beth Israel Deaconess醫學中心和哈佛大學醫學院的病理學助理教授Wenyi Wei說，由於(yu) p53具有破壞性，它以“陰陽”的方式存在——就像和對立麵保持平衡。“當DNA受到破壞之後，MDM2後退，允許p53暫停細胞並進行修複，”Wei解釋說。“而當MDM2重新出現後，p53消失，細胞周期恢複正常。”然而，已知MDM2 也是一種致癌基因，因為(wei) MDM2過多會(hui) *製止p53，因此也就削弱了它的預防癌症的能力。
 

“這項新的研究定義(yi) 了DNA損傷(shang) 之後MDM2如何被蛋白質降解所調控。盡管長久以來人們(men) 知道p53被激活了，這種情況發生的機製遠遠不那麽(me) 清楚，”哈佛大學醫學院副教授William Hahn說。“這些類型的實驗可能zui終實現用治療來幹預這一發生機製的方法。”
 

由於(yu) 半數以上的腫瘤的p53太少，一種正在開發中的現有治療策略就涉及到抑製腫瘤細胞的MDM2，進而讓p53進行它的修複工作或者破壞無法修複的細胞。
 

在這項新的研究中，Wei與(yu) 其合作者發現，MDM2並非簡單地逐漸消失，而是通過一對酶的聯合作用而積極地降解。其中一個(ge) 酶稱為(wei) 酪蛋白激酶I（CKI），當細胞探測到DNA損傷(shang) 的時候它會(hui) 被激活，盡管這種激活的細節尚不很清楚。它的工作是讓MDM2磷酸化，這會(hui) 引發MDM2被另一種酶beta-TRCP1破壞。beta-TRCP1通過用一種稱為(wei) 遍在蛋白的小蛋白質標記MDM2從(cong) 而起作用，這就像給一件不想要的家具貼上“垃圾”的標簽。26S蛋白酶體(ti) 然後就像垃圾收集者一樣清掃掉了MDM2，釋放出了p53的DNA修複工作。
 

有趣的是，Wei發現CKI對MDM2應用一個(ge) 磷酸化標記不足以保證beta-TRCP1破壞這種蛋白質。“這更像是一個(ge) 調光器開關(guan) 而非一個(ge) 通斷開關(guan) ，”Wei說。該研究組發現了17到23個(ge) 磷酸化位點——也就是這個(ge) 蛋白質上的貼“垃圾”標簽的位置。“看上去細胞想要能夠適應環境，”Wei說。“不是*的是或者否，你給出一個(ge) 逐漸的‘是’，然後是一個(ge) *的‘是’，這個(ge) 蛋白就被標記成需要被破壞了。”
 

一種新的治療可能性是進一步走向這個(ge) 信號傳(chuan) 導路徑的上遊，去促進CKI。Wei猜測增加CKI的濃度可能減少MDM2並釋放p53。然而，Wei說：“一種拮抗劑從(cong) 而抑製一種蛋白質比一種激動劑從(cong) 而促進一種蛋白質更容易。”
 

另一種可能性是臨(lin) 床科研人員可能希望研究臨(lin) 床腫瘤樣本從(cong) 而弄清楚CKI或beta-TRCP1是否在不同類型的癌症中變異。如果是這樣，這些變異可能成為(wei) 癌症風險的生物標記。因此，它們(men) 可能鼓勵患者采取預防性措施，類似於(yu) 涉及乳腺癌風險的BRCA1基因可能影響癌症風險*的患者采取預防性手術的方式。
 

Wei的研究迄今為(wei) 止把重點放在了對細胞培養(yang) 和小鼠的研究上，他的研究將繼續采取更多的措施去理解DNA損傷(shang) 如何誘導了p53修複路徑。他的研究再加上哈佛大學醫學院係統生物學係的共同作者Galit Lahav近來的發現，也表明了在DNA修複期間細胞顯示出了規則的p53漲落脈衝(chong) ，Wei希望更好地理解它。“這並非p53的濃度高或者低。細胞的動態總是在變化，”