人源組蛋白分子伴侶(lv) DAXX與(yu) 組蛋白H3.3-H4複合體(ti) 晶體(ti) 結構
2012年11月11日， Nature Structural & Molecular Biology在線發表了生物物理所生物大分子國家重點實驗室許瑞明課題組、李國紅課題組與(yu) 美國Mayo Clinic張誌國實驗室合作的關(guan) 於(yu) 組蛋白分子伴侶(lv) 與(yu) 組蛋白變體(ti) 的科研成果，該論文題為(wei) “Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX” 。

核小體(ti) 是由組蛋白八聚體(ti) 和纏繞在其上的DNA共同構成。組蛋白成分以及其共價(jia) 修飾決(jue) 定了核小體(ti) 的狀態，它們(men) 共同參與(yu) 染色質表觀遺傳(chuan) 。組蛋白成分除了常規的H2A、H2B、H3和H4，還包括各種組蛋白變體(ti) 。組蛋白變體(ti) 調控染色質的狀態來完成其特定的生物學功能。H3.3是組蛋白H3.1的變體(ti) , 其兩(liang) 種主要存儲(chu) 途徑分別由組蛋白分子伴侶(lv) DAXX和HIRA調控，以替代H3.1與(yu) 轉錄活化的染色質結合，在生殖細胞的發育、表觀遺傳(chuan) 記憶和染色質重塑等方麵發揮重要作用。H3.3與(yu) H3.1在一級序列上隻有五個(ge) 氨基酸的差別，但是DAXX卻能的識別二者並特異性結合H3.3，其分子機理一直是個(ge) 謎。

這項新的工作報告了人源組蛋白分子伴侶(lv) DAXX與(yu) 組蛋白H3.3-H4複合體(ti) 2.8?的晶體(ti) 結構。該結構揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚體(ti) 並防止組蛋白與(yu) DNA非特異性結合的結構基礎。進一步分析該複合體(ti) 的晶體(ti) 結構並結合基於(yu) 細胞的熒光共定位技術和生化手段，發現了決(jue) 定DAXX特異性識別H3.3的關(guan) 鍵氨基酸位點，並提出了一個(ge) 雙位點識別機製。DAXX通過Cys338和Leu340形成的疏水淺溝識別H3.3的Ala87位（不識別H3.1親(qin) 水性的Ser87位）；DAXX的Tyr222、Glu225和Lys229形成的親(qin) 水大口袋結合H3.3的Gly90位（不結合H3.1疏水性的Met90位）；87位和90位，隻需一個(ge) 位點滿足上述條件，DAXX都能識別並與(yu) 之結合。更為(wei) 有趣的是，當把DAXX雙突變為(wei) E225M K229M後，H3.1獲得了結合該突變體(ti) 的能力。該項科研成果對於(yu) 勾畫H3.3的存儲(chu) 途徑及了解H3.3的生物學和病理學功能提供了結構基礎。

該項工作主要由劉超培博士（許瑞明組）和熊朝陽博士（李國紅組）等共同完成。

該項研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會(hui) 和中國科學院的資助。