來自中科院上海生化與(yu) 細胞所的研究人員利用一種新研究體(ti) 係：結核分支杆菌亮氨酰-tRNA合成酶（MtbLeuRS） ，發現了原核病原菌亮氨酰-tRNA合成酶的C-端延伸結構域在維持酶與(yu) 核酸相互作用方麵的重要機製，相關(guan) 成果公布在Nucleic Acids Research雜誌上。

　　這項研究由王恩多研究組完成，*作者為(wei) 胡慶華博士。王恩多院士長期從(cong) 事酶學和酶與(yu) 核酸的相互作用的研究，在蛋白質生物合成中關(guan) 鍵的氨基酰 -tRNA合成酶與(yu) tRNA相互作用的研究中做出了重要貢獻，於(yu) 2005年當選為(wei) 中國科學院院士。2006年當選為(wei) 第三世界科學院院士。

　　肺結核（tuberculosis, TB）是威脅*人類健康的重大傳(chuan) 染性疾病。截至2009年底WHO的統計報告顯示，約有1/3的人口感染結核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）——肺結核的主要致病菌。當前，耐多藥結核杆菌的蔓延（multi-drug resistant TB, MDR-TB）對臨(lin) 床抗生素療法提出了挑戰，迫切需要開發新型抗生素。

　　細菌中基因的表達調控過程一直是藥物人員尋找靶點的途徑。近年來，在蛋白質合成起始發揮作用的氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）以其*的優(you) 勢成為(wei) 抗生素新藥開發的一個(ge) 理想靶點。

　　首先，aaRS普遍存在於(yu) 自然界有細胞的生命體(ti) 內(nei) ，維持了細胞的基本生命活動，其功能的缺失將影響細胞的生長。其次，不同物種來源的aaRS在結構和分子催化機製上的差異，為(wei) 開發具有選擇性的藥物提供了可能。再次，多達20種的aaRS增加了藥物靶點的選擇性。此外，在臨(lin) 床外傷(shang) 感染有近30年應用史的細菌異亮氨酰-tRNA合成酶抑製劑——莫匹羅星（商品名百多邦），以及進入臨(lin) 床III期試驗將用於(yu) 灰指甲治療的亮氨酰-tRNA合成酶抑製劑——5- 氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯並硼烷（AN2690）, 更為(wei) 以aaRS為(wei) 靶點的抗生素增添了信心。

　　在這篇文章中，研究人員用建立的結核分支杆菌亮氨酰-tRNA合成酶（MtbLeuRS） 的研究體(ti) 係圍繞C-端延伸結構域（CTD）開展了一係列的工作，他們(men) 利用大腸杆菌基因表達體(ti) 係獲得了高活力的MtbLeuRS和結核杆菌亮氨酸 tRNA（Mtb-tRNALeu），建立了一個(ge) 的MtbLeuRS/Mtb-tRNALeu研究體(ti) 係，並通過定量分析MtbLeuRS的編校反應，發現它編校正纈氨酸（Nva）偏好依賴tRNA的轉移前編校途徑，占總編校反應的70%, 是已報道的LeuRS中zui高的。

　　並且研究人員鑒定出對維持酶構象及酶與(yu) 核酸相互作用的關(guan) 鍵氨基酸殘基，借助熒光滴定和酵母三雜交手段發現這些位點的突變都會(hui) 影響酶與(yu) tRNA的結合。研究人員還從(cong) 立體(ti) 結構分析了CTD與(yu) 酶的主體(ti) 部分的連接肽段的柔性與(yu) 酶活力的關(guan) 係，揭示了CTD的靈活性在調節底物結合、氨基酰化及編校反應中酶與(yu) tRNA的相互作用的重要性，鑒定出調節構象的至關(guan) 重要的一個(ge) 位點。

　　這項研究豐(feng) 富了人們(men) 對酶與(yu) tRNA的識別質量控製蛋白質合成*步反應的認識，同時建立的MtbLeuRS/Mtb-tRNALeu研究係統也為(wei) 篩選抗結核病新藥提供了研究平台。

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